優(yōu)良生產(chǎn)實(shí)踐（GMP）

　　在上，GMP已成為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，是一套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理制度。實(shí)施GMP，不僅僅通過zui終產(chǎn)品的檢驗(yàn)來證明達(dá)到質(zhì)量要求，而是在藥品生產(chǎn)的全過程中實(shí)施科學(xué)的全面管理和嚴(yán)密的監(jiān)控來獲得預(yù)期質(zhì)量。實(shí)施GMP可以防止生產(chǎn)過程中藥品的污染、混藥和錯(cuò)藥。GMP是藥品生產(chǎn)的一種全面質(zhì)量管理制度。
　　
　　當(dāng)今時(shí)代，競(jìng)爭愈來愈激烈，產(chǎn)品質(zhì)量是各個(gè)制藥企業(yè)恪守的、苦心經(jīng)營的競(jìng)爭法寶。而GMP提供了保證藥品質(zhì)量的制藥企業(yè)的基本制度。
　　
　　一．GMP歷史
　　
　　GMP是英文名GoodManufacturingPracticesforDrugs或者GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugs的縮寫。GMP可以直譯為“優(yōu)良的生產(chǎn)實(shí)踐”；當(dāng)然這里我們主要指的是藥品的生產(chǎn)。食品、化妝品等也應(yīng)參照GMP進(jìn)行生產(chǎn)，那就是“forFood'’、“forCosmetic”。由于“GMP'’已像“TV'’等外來詞縮寫習(xí)慣應(yīng)用．除*文件外，大家已約定俗成，成為間通用詞匯。
　　
　　我國的GMP全稱為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”。國家藥品監(jiān)督管理局1999年6月18日頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》。GMP是人類社會(huì)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步和管理科學(xué)發(fā)展的必然產(chǎn)物，它是適應(yīng)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的需要而產(chǎn)生的。GMP起源于國外，它是由重大的藥物災(zāi)難作為催生劑而誕生的。
　　
　　回顧20世紀(jì)醫(yī)藥方面的重大發(fā)明，有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、胰島素、避孕藥等代表藥物具有劃時(shí)代的意義，它們?cè)谌祟愥t(yī)療保健方面發(fā)揮了重大作用：可是人們?cè)谡J(rèn)識(shí)藥物的不良反應(yīng)方面也付出了重大的代價(jià)。
　　
　　磺酰胺（SN）是*個(gè)現(xiàn)代化學(xué)療法化合物。1935年生物學(xué)家格哈特．多馬克發(fā)觀了其抑菌特性。紅色百浪多息作為磺酰胺的前體物也曾應(yīng)用于臨床10多年.1937年在美國田納西州有位藥劑師配制了磺胺酏劑，結(jié)果引起300多人急性腎功能衰竭，107人死亡。究其原因系甜味劑二甘醇在體內(nèi)氧化為草酸中毒所致，：美國為此于1938年修改了《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》（FederalFood，Drug，CosmeticAct）。再次修改此法是1962年，那是因?yàn)樵谑澜缟习l(fā)生了20世紀(jì)zui大的藥物災(zāi)難——“反應(yīng)停”事件。
　　
　　20世紀(jì)50年代后期原聯(lián)邦德國格侖南蘇制藥廠生產(chǎn)了一種聲稱治療妊娠反應(yīng)的鎮(zhèn)靜藥Thalidomide（又稱反應(yīng)停、沙利度胺、肽咪哌啶酮）。實(shí)際這是一種100%的致畸胎藥。該藥出售后的6年間，先后在原聯(lián)邦德國、澳大利亞、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28個(gè)國家，發(fā)現(xiàn)畸形胎兒12000余例（其中西歐就有6000～8000例，日本約有1000例）。患兒無肢、短肢、肢間有蹼、心臟畸形等先天性異常，呈海豹肢畸形（phocornelia）。
　　
　　目前尚有數(shù)千人存活，給社會(huì)造成很大的負(fù)擔(dān)。
　　
　　反應(yīng)停的另一副作用是可引起多發(fā)性神經(jīng)炎，約有1300例。造成這場(chǎng)藥物災(zāi)難的原因，一是“反應(yīng)停”未經(jīng)過嚴(yán)格的臨床前藥理實(shí)驗(yàn)，二是生產(chǎn)該藥的格侖南蘇制藥廠雖已收到有關(guān)反應(yīng)停毒性反應(yīng)的100多例報(bào)告，但都被他們隱瞞下來。在17個(gè)國家里，反應(yīng)停經(jīng)過改頭換面隱蔽下來，繼續(xù)造成危害。例如日本直到1963年才停用反應(yīng)停，造成很大的災(zāi)害；；電影《典子>便是—個(gè)受害者的真實(shí)寫照。這次畸胎事件引起公憤，患兒父母聯(lián)合向法院提出控告.被稱為"20世紀(jì)zui大的藥物災(zāi)難”。廠家原先夸張性的宣傳，遭到輿論的抨擊,迫使一些國家的政府部門不得不加強(qiáng)對(duì)上市藥品的管理。這家藥廠因反應(yīng)停事件而聲名狼藉不得不關(guān)閉。
　　
　　美國、法國、捷克斯洛伐克等少數(shù)國家幸免此災(zāi)難.美國吸取了1938年磺胺醑劑事件的教訓(xùn)，沒有批準(zhǔn)進(jìn)口“反應(yīng)停”。當(dāng)時(shí)的FDA（食品藥品管理局,FoodandDrugAdministration）官員在審查該藥時(shí)發(fā)現(xiàn)缺乏足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而拒絕進(jìn)口。從而避免了此次災(zāi)難。僅僅由于私人從國外攜藥，只造成9例畸形兒。但此次事件的嚴(yán)重后果在美國引起了不安，激起公眾對(duì)藥品監(jiān)督和藥品法規(guī)的普遍興趣，并zui終導(dǎo)致了國會(huì)對(duì)<食品\藥品和化妝品法》的重大修改。1962年的修正案明顯加強(qiáng)藥品法的作用,具體有以下三個(gè)方面：
　　
　　（1）要求制藥企業(yè)不僅要證明藥品是有效的，而且要證明藥品是安全的
　　
　?。?）要求制藥企業(yè)要向FDA報(bào)告藥品的不良反應(yīng)。
　　
　?。?）要求制藥企業(yè)實(shí)施藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范。
　　
　　按照修正案的要求，美國國會(huì)于1963年頒布了世界上*部GMP,GMPzui初是由美國坦普爾大學(xué)6名教授編寫制定的，經(jīng)FDA官員多次討論修改,在美國,經(jīng)過幾年實(shí)施GMP，確實(shí)收到實(shí)效。1967年世界衛(wèi)生組織（theWorldHealthOrganization,WHO）在出版的《藥典》（1967年版）的附錄中進(jìn)行了收載：1969年第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)WHO建議各成員國的藥品生產(chǎn)采用GMP制度，以確保藥品質(zhì)量和參加“貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制”（Certificat－ionSchemeOntheQualityOfPharmaceuticalProductsMovingin
　　
　　InternationalCommerce，簡稱簽證體制）。1973年日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)提出了自己的GMP，1974年日本政府頒布GMP，進(jìn)行指導(dǎo)推行。1975年11月WHO正式公布GMP,1977年第28屆世界衛(wèi)生大會(huì)時(shí)WHO再次向成員國推薦GMP，并確定為WHO的法規(guī).GMP經(jīng)過修訂后，收載于《世界衛(wèi)生組織正式記錄》第226號(hào)附件12中.WHO提出的GMP制度是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個(gè)重要組成部分，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生差錯(cuò)事故、混藥、各類污染的可能性降到zui低程度所規(guī)定的必要條件和zui可靠的辦法,1978年美國再次頒行經(jīng)修訂的GMP。1980年日本決定正式實(shí)施GMP。
　　
　　此后，英國、日本及大多數(shù)歐洲國家開始宣傳、認(rèn)識(shí)、起草本國的GMP,歐洲共同體委員會(huì)頒布了歐共體的GMP。到1980年有63個(gè)國家頒布了GMP.目前,已有100多個(gè)國家實(shí)行了GMP制度。隨著社會(huì)的發(fā)展，科技的進(jìn)步，各國在執(zhí)行GMP的過程中不斷地對(duì)其進(jìn)行修改和完善，并制訂了各項(xiàng)詳細(xì)規(guī)則和各種指導(dǎo)原則,如英國1985年已經(jīng)出版第四版GMP指南，對(duì)實(shí)施GMP作出具體規(guī)定。
　　
　　日本也不斷修改GMP,對(duì)各條款作出詳細(xì)規(guī)定，并對(duì)藥廠按GMP自檢要求也予以詳細(xì)規(guī)定.1988年日本政府制定了原料藥GMP，1990年正式實(shí)施。
　　
　　WHO在1990年對(duì)GMP修訂后，1992年再次修訂，其包括以下四方面內(nèi)容:
　　
　?。?）導(dǎo)言、總論和術(shù)語介紹了GMP的產(chǎn)生、作用和GMP中所使用的術(shù)語
　　
　　（2）制藥工業(yè)中的質(zhì)量管理宗旨和基本要素。這一部分包括QA,GMP,QC,環(huán)境和衛(wèi)生、驗(yàn)證、用戶投訴、產(chǎn)品收回、合同生產(chǎn)與合同分析、自檢與質(zhì)量審查、人員、廠房、設(shè)備、物料和文件共14個(gè)方面。
　　
　?。?）生產(chǎn)和質(zhì)量控制這部分包括生產(chǎn)、質(zhì)量控制兩項(xiàng)內(nèi)容。
　　
　?。?）增補(bǔ)的指導(dǎo)原則包括滅菌藥品及活性藥物組分（原料藥）的GMP。
　　
　　GMP在我國是20世紀(jì)70年代末隨著對(duì)外開放政策和出口藥品的需要而受到各方面的重視，并在—些企業(yè)和某些產(chǎn)品生產(chǎn)中得到部分的應(yīng)用。1982年由當(dāng)時(shí)負(fù)責(zé)行業(yè)管理的中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行本）》。1985年經(jīng)修改,由原國家醫(yī)藥管理局作為《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》推行本頒發(fā)；由中國醫(yī)藥工業(yè)公司等編制了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施指南》（1985年版），于當(dāng)年12月頒發(fā)。1988年衛(wèi)生部頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以后又進(jìn)行修訂，頒布了1992年修訂版。1992年中國醫(yī)藥工業(yè)公司等
　　
　　頒布了修訂的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施指南》。
　　
　　隨著GMP的發(fā)展，間實(shí)施了藥品GMP認(rèn)證。我國衛(wèi)生部1995年7月11日下達(dá)衛(wèi)藥發(fā)（1995）第53號(hào)文件“關(guān)于開展藥品GMP認(rèn)證工作的通知”。藥品GMP認(rèn)證（certification）是國家依法對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）和藥品品種實(shí)施藥品GMP監(jiān)督檢查并取得認(rèn)可的一種制度，是藥品貿(mào)易和藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容，也是確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性和有效性的—種科學(xué)的、*的管理手段。同年，成立中國藥品認(rèn)證委員會(huì)（ChinaCertificationCommitreeforDrugs，縮寫為CCCD）。
　　
　　1998年國家藥品監(jiān)督管理局成立后，建立了國家藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心，并于1999年6月18日頒發(fā)了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》。
　　
　　截止2000年年底，我國已有713家藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）通過GMP認(rèn)證。
　　
　　縱觀GMP發(fā)展的歷史，可以說經(jīng)歷過兩個(gè)發(fā)展高峰。一是認(rèn)識(shí)、接受和實(shí)施這一新的科學(xué)的管理制度；二是在已經(jīng)建立起GMP制度的基礎(chǔ)上，引入“證實(shí)（verification）”的概念。隨著電子計(jì)算機(jī)應(yīng)用，引入到控制藥品生產(chǎn)的自動(dòng)化操作，如滅菌F0值的自動(dòng)控制等的操作，已經(jīng)將GMP推向一個(gè)更高的層次。
　　
　　二、GMP分類
　　
　?。?）從GMP適用范圍來看，現(xiàn)行的GMP可分為三類：
　　
　?、倬哂行再|(zhì)的GMP。
　　
　　如WHO的GMP，北歐七國自由貿(mào)易聯(lián)盟制定的PIC-GMP（PIC為PharmaceuticallnspectionConvention即藥品生產(chǎn)檢查互相承認(rèn)公約）,東南亞國家聯(lián)盟的GMP等。
　　
　　②國家權(quán)力機(jī)構(gòu)頒布的GMP。如中華人民共和國衛(wèi)生部及后來的國家藥品監(jiān)督管理局、美國FDA、英國衛(wèi)生和社會(huì)保險(xiǎn)部、日本厚生省等政府機(jī)關(guān)制訂的GMP。
　　
　?、酃I(yè)組織制訂的GMP。如美國制藥工業(yè)聯(lián)合會(huì)制訂的，標(biāo)準(zhǔn)不低于美國政府制定的GMP，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂的GMP實(shí)施指南，甚至還包括藥廠或公司自己制訂的。
　　
　?。?）從GMP制度的性質(zhì)來看，又可分為兩類：
　　
　?、賹MP作為法典規(guī)定。如美國、日本、中國的GMP。
　　
　　②將GMP作為建議性的規(guī)定，有些GMP起到對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的指導(dǎo)作用,如聯(lián)合國WHO的GMP。
　　
　　總的來說，各國按GMP要求進(jìn)行藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理已是大勢(shì)所趨；各國的GMP內(nèi)容基本上是一致的，但也各有特點(diǎn)。對(duì)特殊品種，如大輸液也可單獨(dú)制訂大輸液的GMP（LVP—GMP，LargeVolumeParenteral-GMP）。實(shí)踐證明，GMP是行之有效的科學(xué)化、系統(tǒng)化的管理制度，對(duì)保證藥品質(zhì)量起到積極作用,已經(jīng)得到上的普遍承認(rèn)。
　　
　　WHO的“貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制”中已規(guī)定出口藥品廠必須按照GMP
　　
　　的規(guī)定進(jìn)行生產(chǎn)，并接受進(jìn)口國藥品監(jiān)督管理部門按GMP規(guī)定進(jìn)行的監(jiān)督.這樣,按照GMP要求生產(chǎn)藥品已成為藥品進(jìn)入市場(chǎng)的先決條件，GMP也就成為性的藥品質(zhì)量控制和檢查的依據(jù)。近些年來，我國一些制藥企業(yè)為了增強(qiáng)出口競(jìng)爭能力,在實(shí)施GMP的基礎(chǔ)上，開始了藥物主文件（DMF，DrugMasterFile，或稱之為藥物管理檔案）的編寫工作。DMF是向歐盟EU和美國FDA申請(qǐng)進(jìn)入歐美市場(chǎng)的*個(gè)步驟所需提供的文件，DMF起到一個(gè)“通行證”的作用。我國也嚴(yán)格地對(duì)外國及合資企業(yè)向我國制造藥品履行登記注冊(cè)、驗(yàn)收批準(zhǔn)等手續(xù)。
　　
　　為了確保藥品質(zhì)量，適應(yīng)我國改革開放形勢(shì)的需要，建立完整的質(zhì)量保證系統(tǒng),推行GMP制度已是當(dāng)前一項(xiàng)緊迫的任務(wù)。
　　
　　三、GMP三大目標(biāo)要素
　　
　　實(shí)施GMP的目標(biāo)要素在于將人為的差錯(cuò)控制在zui低的限度,防止對(duì)藥品的污染,保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。
　　
　　1．將人為的差錯(cuò)控制在zui低的限度
　　
　?。?）在管理方面例如，質(zhì)量管理部門從生產(chǎn)管理部門獨(dú)立出來；建立相互監(jiān)督檢查制度；各部門責(zé)任者；制訂規(guī)范的實(shí)施細(xì)則和作業(yè)程序：各生產(chǎn)工序嚴(yán)格復(fù)核,如稱量、材料貯存領(lǐng)用等；在各生產(chǎn)工序，對(duì)用于生產(chǎn)的運(yùn)送容器、主要機(jī)械。要表明正在生產(chǎn)的藥品名稱、規(guī)格、批號(hào)等狀態(tài)標(biāo)志；整理和保管好記錄（一般按產(chǎn)品有效期終止后1年，未規(guī)定有效期的藥品應(yīng)保存3年）；人員的配備、教育和管理。
　　
　?。?）在裝備方面例如，各工作間要保持寬敞，消除妨礙生產(chǎn)的障礙；不同品種操作必須有—定的間距，嚴(yán)格分開。
　　
　　2．防止對(duì)藥品的污染和降低質(zhì)量
　　
　　（1）在管理方面例如，操作室清掃和設(shè)備洗凈的標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)施；對(duì)生產(chǎn)人員進(jìn)行嚴(yán)格的衛(wèi)生教育；操作人員定期進(jìn)行身體檢查，以防止生產(chǎn)人員帶有病菌病毒而污染藥品；限制非生產(chǎn)人員進(jìn)入工作間等。
　　
　　（2）在裝備方面例如，防止粉塵對(duì)藥品的污染，要有相應(yīng)的機(jī)械設(shè)備（空調(diào)凈化系統(tǒng)等）；操作室化；對(duì)直接接觸藥品的機(jī)械設(shè)備、工具、容器，選用對(duì)藥物不發(fā)生變化的材質(zhì)制造，如使用L316型不銹鋼材等，注意防止機(jī)械潤滑油對(duì)藥品的污染：操作室的結(jié)構(gòu)及天花板、地面、墻壁等清掃容易；對(duì)無菌操作區(qū)要進(jìn)行微粒檢查和浮游菌、沉降菌的檢查，定期滅菌等。
　　
　　3．保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系
　　
　　（1）在管理方面例如，質(zhì)量管理部門獨(dú)立行使質(zhì)量管理職責(zé)；機(jī)械設(shè)備、工具、量具定期維修校正；檢查生產(chǎn)工序各階段的質(zhì)量，包括工程檢查：有計(jì)劃的合理的質(zhì)量控制，包括質(zhì)量管理實(shí)施計(jì)劃、試驗(yàn)方案、技術(shù)改造、質(zhì)量攻關(guān)要適應(yīng)生產(chǎn)計(jì)劃要求：追蹤藥品批號(hào)，并作好記錄；在適當(dāng)條件下保存出廠后的產(chǎn)品質(zhì)量檢查留下的樣品：收集消費(fèi)者對(duì)藥品投訴的情報(bào)信息，隨時(shí)完善生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理等：
　　
　?。?）在裝備方面例如，操作室和機(jī)械設(shè)備的合理配備，采用*的設(shè)備及合理的工藝布局；為保證質(zhì)量管理的實(shí)施，配備必要的實(shí)驗(yàn)、檢驗(yàn)設(shè)備和工具等。
　　
　　四、GMP的基本原則
　　
　　具體的GMP基本原則有下列17點(diǎn)：
　　
　?。?）藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有足夠的資歷合格的與生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的技術(shù)人員承擔(dān)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責(zé)；
　　
　?。?）操作者應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)，以便正確地按照規(guī)程操作；
　　
　?。?）應(yīng)保證產(chǎn)品采用批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)和控制；
　　
　　（4）應(yīng)按每批生產(chǎn)任務(wù)下達(dá)書面的生產(chǎn)指令，不能以生產(chǎn)計(jì)劃安排來替代批生產(chǎn)指令；
　　
　?。?）所有生產(chǎn)加工應(yīng)按批準(zhǔn)的工藝規(guī)程進(jìn)行，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)的檢查,并證明能夠按照質(zhì)量要求和其規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品；
　　
　　（6）確保生產(chǎn)廠房、環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、衛(wèi)生符合要求；
　　
　　（7）符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標(biāo)簽；
　　
　　（8）合適的貯存和運(yùn)輸設(shè)備；
　　
　?。?）全生產(chǎn)過程嚴(yán)密的有效的控制和管理；
　　
　?。?0）應(yīng)對(duì)生產(chǎn)加工的關(guān)鍵步驟和加工產(chǎn)生的重要變化進(jìn)行驗(yàn)證；
　　
　　（11）合格的質(zhì)量檢驗(yàn)人員、設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室；
　　
　　（12）生產(chǎn)中使用手工或記錄儀進(jìn)行生產(chǎn)記錄，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是安確定的規(guī)程和指令要求進(jìn)行的，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應(yīng)記錄和調(diào)查；
　　
　?。?4）對(duì)產(chǎn)品的貯存和銷售中影響質(zhì)量的危險(xiǎn)應(yīng)降至zui低限度；
　　
　?。?5）建立由銷售和供應(yīng)渠道收回任何一批產(chǎn)品的有效系統(tǒng)；
　　
　　（16）了解市售產(chǎn)品的用戶意見，調(diào)查質(zhì)量問題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預(yù)防措施。
　　
　　（17）對(duì)一個(gè)新的生產(chǎn)過程、生產(chǎn)工藝及設(shè)備和物料進(jìn)行驗(yàn)證，通過系統(tǒng)的驗(yàn)證以證明是否可以達(dá)到預(yù)期的結(jié)果。