摘 要：就注射劑封口設備、燈檢設備、灌封生產線、注射劑的包裝，以及新型微粒注射給藥系統生產設備等的研究和發展做一簡要綜述。
關鍵詞：注射劑；封口設備；燈檢機；灌封生產線；小藥水瓶；注射劑包裝；微粒注射給藥系統生產設備
近年來，國內注射劑頻繁發生質量問題，給患者的生命安全帶來了極大的危害，因此，注射劑的質量受到越來越廣泛的關注。高質量的注射劑生產需要高質和的生產設備、的管理模式以及高素質的技術人員。本文簡單介紹了一些注射劑生產過程中所使用的設備，如封口設備、燈檢設備、灌封生產線、注射劑的包裝，以及新型微粒注射給藥系統生產設備等的研究和進展。
1 小容量注射劑封口設備
安瓿瓶封口是小容量注射劑制備過程中的重要環節，在整個工藝中處于非常關鍵的地位。老式熔封的方法（即加熱安瓿口玻璃，使之熔化，熔化的玻璃自然形成玻璃圓球封住安瓿口）已被淘汰。目前國內外多采用拉封的方式，主要有2種：（1）拉絲鉗夾安瓿頭拉絲封口；（2）熔封導向頭滾拔式封口。
1.1 拉絲鉗夾安瓿拉絲封口
拉絲鉗夾安瓿封口機構由轉瓶輪、燃燒器、拉絲鉗組成。安瓿封口時，采用氧氣、燃氣混合火焰（有氫氧焰和氧煤焰2種），火焰有預熱和加熱2部分，其作用是使旋轉的安瓿頸部四面受熱并且熔化。當加熱的安瓿移至拉絲鉗處時，拉絲鉗迅速關閉，將加熱熔化的安瓿頸部夾住，之后迅速完成上升和移開的過程，移開后的拉絲鉗在輔助機構的作用下進行連續的鉗口開、合過程，甩掉鉗子上的玻璃頭。安瓿頸部的受熱、安瓿的移動、拉絲鉗的動作互相配合、協調來完成安瓿拉絲的整個過程，封口時，一個拉絲鉗對應一支安瓿。
此設備主要的缺陷是：由于各拉絲鉗調節時高度的差異性，使得安瓿封口后的一致性差；且對玻璃頭的處理不好，玻璃頭易滯留在工作臺上。此外，整個拉絲過程都處在敞開的安瓿口上部，雖然有火焰保護，但是拉絲鉗組合機構在安瓿上部的連續活動增加了安瓿內藥物被污染的可能性。
1.2 熔封導向頭滾拔式封口
熔封導向頭滾拔式封口機構由安瓿轉動皮帶、燃燒器、熔封導向頭、定位板等組成。灌裝完畢后，安瓿移至熔封機的定位板上，在安瓿轉動皮帶帶動下強制旋轉。安瓿封口時，采用氧氣和燃氣的混合連續火焰，燃燒器加熱使旋轉的安瓿頸部四面受熱。加熱完畢后的安瓿被移至熔封導向頭，在兩個旋轉方向相反的熔封導向頭共同作用下，安瓿頸部被導向頭滾拔開，完成封口過程。安瓿玻璃頭在熔封導向頭旋轉力的作用下，能很好地進入廢料箱。安瓿頸部受熱、移動、旋轉、熔封導向頭封口，互相配合、協調，完成安瓿封口過程。
此設備主要的缺陷是：熔封導向頭連續的旋轉動作在同一位置進行，滾拔式的封口方式，需要安瓿頸部*進入導向頭內，因此安瓿封口的高度調節范圍小，安瓿封口后的長度低于拉絲封口后的安瓿長度。且由于熔封導向頭處在同一固定的位置，只適合精度高的安瓿封口。
1.3 激光安瓿封口
采用火焰拉封的方式存在一些缺點，比如玻璃碎屑有可能在封口時進入安瓿中的藥液、封口處差異性較大等。鑒于此，國外已開發激光封口技術來替代傳統火焰技術應用于安瓿封口[1]。
激光封口技術是激光發射光源發射一定波長的激光束，該激光束被玻璃安瓿吸收并轉化成熱量，當玻璃安瓿的溫度上升到一定值時，安瓿口熔化，此時再由合適的封口裝置將口部熔化的安瓿封口。封口使用的激光束多為CO2激光束。
但由于激光束照射安瓿瓶口后，安瓿瓶口部位的溫度升高，與其他部位產生較大的溫度梯度，當溫度梯度累計到一定值時，玻璃受熱膨脹，當膨脹力大于玻璃自身的張力時，玻璃就會開裂。所以，在用激光融封安瓿時，通常采用2種方法降低安瓿的開裂可能，提高封口成功率。一是采用散焦激光束降低加熱區的溫度梯度；二是采用高速多層掃描平衡地加熱玻璃安瓿。
激光封口具有可明顯降低火焰封口產生的微粒和污染，設備相對簡單，不需要鋪設燃氣管路，激光發生器可置于室外從而減少潔凈室面積等優點。
2 注射劑檢測設備
注射劑灌裝完畢后需進行封口，由于多種原因，封口后的安瓿（或小藥瓶、藥筒）會有滲漏，或因相互碰撞而產生細小裂紋，因此必須對安瓿（或小藥瓶、藥筒）進行檢漏，以保證產品的質量。傳統的檢漏方法為減壓法，即將滅菌箱抽真空，加入色素溶液，如有細小裂紋的安瓿（或小藥瓶、藥筒）將吸收色素溶液而變色，再通過人的肉眼檢測。此法操作繁瑣且可靠性差，因此出現了一些新型檢漏機，憑借一些新型自動化技術，而不需經肉眼檢測，且檢測精度*，從而可以確保檢測的真實性和可靠性。
2.1 高頻高壓電流檢漏機
高頻高壓電流檢漏機zui早由日本電色工業株式會社研制，現德國Bosch公司也有基于此原理研制的安瓿檢漏設備（如KLD真空檢漏機[2]）。其原理是運用高電壓技術（high-voltage technology），將一高頻高壓電流加于安瓿表面（如封口處、容器頸部、瓶體等），遇有微小針孔（0.85 μm以上）和微細裂縫（0.5 μm以上）時，高頻高壓電流的數值會發生改變，并通過電子傳感裝置顯示，再通過剔出裝置剔出不合格的產品，由電子分析統計裝置統計出合格產品數與不合格產品數。
此裝置檢測對象的范圍為：直徑9～23 mm，瓶身zui大高度為130 mm；檢測能力為300支/min（1～5 ml）、200支/min（10～20 ml）、150支/min（30 ml），每小時zui大檢測量為24 000支；一般有4個檢測工位對容器的不同部位同時進行檢測，所以檢測的過程有效、可靠；操作簡單，且可以與其他的輔助裝置（如過濾裝置、復合的進樣出樣裝置等）組合成為一條生產檢測線；檢測過程中不會污染藥液，不會損傷容器，符合GMP的要求。
2.2 連續攝像成影燈檢機
連續攝像成影燈檢機代表性的是德國SERDENADER公司生產的Seidenader VI[3]和BFS（blow—fill—seal）[4]燈檢機，Seidenader VI可檢測容量為1～100 ml的藥用容器（安瓿、西林瓶等），而BFS可檢測容量為20～1 000 ml的藥用容器。
Seidenader VI燈檢機的檢測原理是：每一個待檢品都要經過3個異物檢測站，首先待測品通過每個檢測位置上的伺服傳動裝置的作用，高速旋轉；然后伺服傳動裝置停止轉動，容器因此也停止轉動，但容器中的液體由于慣性作用仍保持旋轉，液體中的異物也跟著轉動。整個過程中有一個中央檢測鏡同步跟蹤待測品的運動，并且通過攝像頭攝取待測品運動過程中的各個圖像（A-F）。圖像在被傳輸到圖像處理器中與標準品進行一個像素一個像素的比較。整個過程如圖1所示。
容器壁上的裂紋在每個圖像上的位置保持不變，在檢測中可以被識別，當進入下一個檢測之前會被剔除掉。溶液中含有的異物由于隨著液體轉動，所以在每個圖像中的位置不同，通過調整伺服傳動裝置的轉動速度可以將重雜質和輕雜質區分出來，每一個待測品的圖像數據都被保存在處理器中，以確保檢測的真實性和可靠性。
燈檢機可裝載在注射劑生產線上，對容器進行全程在線檢測。當注射容器通過傳輸帶傳送到檢測器中時，首*行上表面部分的檢測，檢測線裝有一條上部傳送帶，當上表面檢測完畢后，上部傳送帶將容器通過真空吸附，此時可以檢測容器的底部和肩部，當檢測出有形狀不合格、容器表面有裂紋時，剔出系統將不合格容器剔出。當藥液灌裝完畢并且封口后，檢測器也會檢測其中是否含有不溶性的微粒或雜質。
連續攝像成影燈檢機裝備了數個檢測室，可以提高檢測的效率和質量，且整個操作都由計算機軟件控制，降低了差異性，所得檢測結果較人工目測有了極大的提高。
2.3 X射線檢測機
燈檢機所檢測的樣品通常都為透明的樣品，對于非透明的樣品以及如注射針頭一類的產品，燈檢機無法檢測其質量的優劣，而X射線檢測機則可彌補燈檢機此方面的不足。
X射線檢測機的原理是：X射線發射器（安裝在特定導向系統的固定位置）發射X射線，穿透粉末或高密度待測物后，X射線的信號接收器接收信號，并將之轉換成數字圖像。數字圖像再通過圖像處理工具進行分析。待測品被送往可編程控制器PLC（Programmable logic Control- ler），由PLC激活廢品剔出系統，從而剔除不合格的產品。整個過程如圖2所示。
該設備的優點在于可以檢測不透明的溶液、粉末和凍干產品。通過計算機文檔處理系統將不合格產品成像顯示。檢測線裝配有智能的電腦控制系統，不需人工操作。
3 注射劑灌封生產線設備
注射劑灌封生產線由一系列單元組成，包括容器清洗、滅菌、灌封、標示顏色環、燈檢和貼標簽等工序。整個生產過程包括清洗、灌封、滅菌等工序，zui后對每個成品進行檢查、貼標簽和包裝。德國的BOSCH公司，意大利的IMA公司生產的注射劑灌裝生產線都具有較高的水準，目前，我國制藥企業所使用的注射劑灌封生產聯動線有進口，也有國產的設備。
FLC[6]藥液灌裝線是德國BOSCH較為經典的一條集洗瓶、烘干滅菌、灌裝、軋蓋等多項功能的生產線。容器清洗常由RRN型高水平超聲波清洗機完成（可清洗安瓿瓶、西林瓶等容器）。FLC生產線使用HQL型干燥滅菌設備對容器進行干燥滅菌。滅菌時，滅菌室內通有溫度較高的層流空氣，待滅菌的容器在滅菌室內停留的時間較短，可以達到較高的滅菌效率。FLC生產線可以根據所使用的容器類型，選擇不同的灌封設備，ALF型灌封機用于安瓿瓶的灌封，ALF combi型可用于西林瓶、安瓿瓶的灌封。灌封工序一般在隔離的滅菌室內完成，隔離滅菌室內通有高溫的層流氣體，保證了灌封無菌。FLC生產線使用DRN型設備完成顏色標示工作，該設備可提供1 296種不同的電磁可讀的顏色環。隨后，注射劑進入燈檢環節，檢測包括：容器表面裂紋檢查、注射劑澄明度檢查、注射劑封口質量檢查以及不合格產品剔出，這一系列的檢測可以根據實際需要選擇不同的檢測設備，如BOSCH的KLD燈檢機、Seidenader燈檢機等。通過檢測的產品由貼標簽機貼標，FLC生產線使用ERS型貼標機，該設備使用微處理裝置完成安瓿瓶、西林瓶的貼標。zui后，合格的產品通過傳送帶進入裝盒機，完成zui后的裝盒工序，生產廠家可根據需要選用不同裝盒機，如CUT 120型裝盒機或CAR T5型裝盒機。由于使用了激光封口機和燈檢機，所以FLC生產線較國產的注射劑灌封生產線更能保證生產的注射劑的質量，但價格較為昂貴。
4 注射劑包裝
4.1 小藥水瓶
小容量注射劑的包裝或容器通常為安瓿瓶和小藥水瓶（西林瓶等）。在歐洲，通常使用安瓿瓶，而在北美，小藥水瓶受到青睞。隨著越來越多的敏感性藥物研究，低濃度活性成分制劑的研制以及縮短研發時間對藥品包裝提出了新的要求。
德國的Schott公司研制出Schott Type I plus?襆[7]藥水瓶，該藥水瓶可以顯著地降低藥品與容器之間的相互作用，從而降低由于吸收、降解等原因導致的活性成分損失的幾率。Schott Type I plus?襆藥水瓶由藥用I型玻璃制成，容器內壁通過化學鍵鍵合有一層極薄的、純度*的SiO2層。鍵合SiO2層采用picVD技術（Plasma Impulse Chemical Vapor Deposition），該技術是將純化的SiO2通過三維氣相包衣的方式鍵合到容器內表面，整個鍵合過程分為5步：（1）藥用純水清洗容器；（2）容器被放置在包衣房中，并且被抽真空，純化氧氣活化內表面；（3）介導混合氣體進入容器；（4）介導入的混合氣體與氧氣混合，充填整個容器，然后一束高能微波脈沖點燃容器內含有高電子密度的低壓氣體，此時容器中的氣體迅速分解并且在體系中產生Si-O基團；（5）被活化的Si-O基團沉積在容器內表面被過量的氧氣氧化形成SiO2層，此時多余的氣體被抽出容器，新鮮的氣體充填進入容器，SiO2層的厚度接近0.1～0.2 μm。
Schott Type I plus?襆藥水瓶表面光潔，純度高，化學惰性。與普通藥水瓶一樣可以被清洗、裝填、封口、燈檢及滅菌。可以裝填易被容器內表面吸收的低濃度蛋白質類制品；放射性的診斷劑；易降解的制劑；處方中含有檸檬酸鹽、EDTA等絡合劑的制品；采用終端消毒，具有高pH（pH＞9）的制劑；對pH值敏感或離子敏感的制劑；處方中含有可與金屬離子（Al3+、Ca2+、Fe2+、Fe3+、Ba2+）反應的活性成分或輔助成分。
4.2 軟袋包裝
自1931年有了靜脈輸液以來，大輸液注射劑以療效迅速等優點成為臨床常用的劑型之一。大輸液注射劑的包裝形式主要有：玻璃瓶、塑料瓶、PVC軟袋、非PVC軟袋等，其中PVC軟袋和非PVC軟袋包裝由于其密閉性好、使用方便等特點而發展較快。非PVC軟袋包裝除了單室袋包裝，還包括液液雙室袋、粉液雙室袋、液液多室袋等包裝，其中雙室袋包裝應用較多。
雙室袋注射劑[8]又稱即配型注射劑，為非PVC多層共擠膜包裝的軟袋輸液，密閉系統注輸，無回氣，不需進氣孔，可加液輸液，且儲存空間小，不易破碎，具有使用方便、安全的特點，可大大降低藥物輸液被病房中的活性微生物、熱原和不溶性微粒等污染的幾率，提高輸液的安全性。
雙室袋注射液的生產設備結構復雜、系統聯動性強、自動化程度高、系統對接要求穩定性高。國內還處于摸索和培養人員階段。用于生產雙室袋注射液的生產設備必須符合以下一些技術要求：首先，設備應該符合GMP的要求，設備生產能力和設計要求相符合，設備和物料直接接觸的部位的材質應光滑、易于清潔，性質穩定，不吸附料液；其次，雙室袋大輸液產品包括2個分離的藥物儲存部分，包括粉一液劑型和液一液劑型2種形式，因此必須確保藥液和固體粉劑的裝量準確性，如果其中一個藥物的裝量有較大偏離，即使另外一個藥物裝量準確，zui后也會導致整個產品不合格；此外，雙室袋大輸液生產線是個復雜系統的組合生產線，因此對設備之間的傳輸穩定性以及系統的穩定性有較高的要求，如果一個設備或者系統有問題，會直接影響產品的質量，例如，雙室袋大輸液生產線中粉劑分裝系統，和傳統粉針相比，向軟體包裝里面分裝藥粉比向西林瓶等硬體包裝里面分裝藥粉難度大，如果設備或系統存在問題，不僅使粉末的灌裝出問題，而且如果不慎“傷及”已經滅菌的液體藥液，就會使整個產品不合格，造成浪費，提高了生產的成本。
5 新型注射用微粒給藥系統生產設備
微粒型給藥系統具有緩釋、靶向等諸多優點，是當今藥劑學研究領域的一個熱點，實驗室成功的例子不少，但真正能轉換為工業化大生產的則不多，多數只停留在研究階段，而且對微粒型給藥系統生產設備的研究則更是少之又少。
5.1 噴霧冷凍機
True L. Rogers[9]等人提出的噴霧冷凍（Spray－freez-
ing into liquid，SLF）是一種新穎的制備藥物微粒的技術，通過該技術制備出的藥物微粒可以顯著改善其溶解性，從而提高生物利用度和療效。
該技術是將含有活性藥物成分和藥用輔料的溶液通過進液器噴灑進入制冷液體，如液氮中。當進料的液體接觸到制冷液體后迅速發生粉霧化并迅速在液氮中固化形成混懸液，通過過濾或者蒸發除去液氮，收集到的微粒隨后被凍干，經過凍干后的微粉化粉末可以應用于不同的給藥系統。
圖3為小試規模噴霧冷凍機，圖4為中試規模噴霧冷凍機。兩者結構相似，都有一個原料液儲液罐，一個進料管，一個噴頭，一個制冷液體儲液罐。區別在于，小試規模噴霧冷凍機使用數字控制注射器為輸液泵，中試規模噴霧冷凍機使用液相色譜泵。
此裝置因設備簡單，易操作，制備出的藥物微粒粒徑分布均勻，在工業化大生產中有較好的應用前景。
5.2 旋轉填充床
納米粒子具有良好的柔性、溶出速度快、生物黏附性能好、生物利用度高、靶向性強等優點，因此納米制劑的研究已成為藥學研究領域的熱點。所制的納米粒子一般以注射的方式進行給藥，也可以進行口服和經皮給藥。將藥物制成納米粒子的技術大體上可以分為2大類：“由上而下”（Top-down）和“由下而上”（bottom-up）。“由上而下”技術是將大塊的藥物粉末通過研磨或氣流粉碎的方法制備成納米粒子，此法雖可將難溶性的藥物粉碎至納米級別，但不能很好地控制藥物粒子的粒徑、形狀、表面性質和表面帶電性質。“由下而上”是利用微乳、超臨界流體等技術，從分子級別制備藥物納米粒，但由于制備微乳需加入大量的表面活性劑，從而引起安全隱患；而采用超臨界流體，需要藥物在不同流體狀態下有不同的溶解度，否則無法制備納米粒。
N. Kivikero[10]等人提出了高重力控制沉淀技術（High Gravity Controlled Precipitation，HGCP），此技術可以制備無機物納米粒、水不溶性藥物納米粒、含有芳環的抗炎藥物納米粒、以鹽形式存在的藥物納米粒、親脂性藥物納米粒，此技術所使用的裝置為旋轉填充床。
高重力控制沉淀（HGCP）可分為2種模式：高重力反應沉淀（High Gravity Reactive Precipitation，HGAP）和高重力非溶劑沉淀（High Gravity Anti-solvent Precipitation，HGAP）。
5.2.1 高重力反應沉淀
主要是通過快速的化學反應在旋轉填充床中制備藥物納米粒，A+B→P；這要求產物（P）在反應器中的局部過飽和度較大，在反應結束時生成不溶的沉淀。高重力反應沉淀有3種類型：
（1）水溶性的藥物鹽與酸或堿溶液反應生成水不溶性的藥物納米粒，如苯甲酸鈉（溶液）+鹽酸（溶液）→苯甲酸（不溶性沉淀）；
（2）水不溶性藥物以有機溶劑作為反應介質，反應生成水溶性的藥物鹽納米粒從有機溶劑中沉淀出來，如沙丁胺醇（異丙醇溶液）+硫酸（溶液）→硫酸沙丁胺醇（沉淀）；
（3）在有機溶劑和水中不溶的酸性或堿性藥物，但在相應的堿性或酸性溶液中可溶性的鹽，分為兩步反應：*步藥物溶于酸或堿；第二步溶于酸或堿的藥物再與堿或酸反應形成不溶物，如：1）阿奇霉素+鹽酸（溶液）→鹽酸阿奇霉素；2）鹽酸阿奇霉素（溶液）+*（溶液）→阿奇霉素（納米粒）。
5.2.2 高重力非溶劑沉淀
利用藥物在不同溶劑中的溶解度不同制備納米粒。非溶劑指藥物在其中不溶或微溶的水或有機溶劑，藥物首先溶解在一種良溶劑中，良溶劑和非溶劑可以互溶，當藥物溶液和非溶劑在旋轉床中混合時，立刻發生沉淀形成納米粒。
圖5為采用高重力控制沉淀技術制備納米粒的裝置——旋轉填充床。該裝置的關鍵部位是填充旋轉器2，它是一個圓形的不銹鋼絲篩網，該旋轉器的內部直徑為50 mm，外部直徑為150 mm，中軸寬50 mm。旋轉器通過中軸安裝在外箱殼1中，并且通過馬達3調整轉速，轉速范圍為：0～2 800 r/min。進料液從儲液器9和10中，通過輸液總管被輸送到旋轉填充器的中心處，再通過平行的液體分配器噴灑在旋轉器的內邊緣上，兩份溶液在旋轉器中立即混合，反應也在此時快速發生，混合液在離心力的作用下以輻射的方式快速通過填充器和外周部分，zui后以納米粒的形式通過產物出口7離開旋轉填充器。
旋轉填充床制備出的藥物納米粒的粒徑分部較窄，納米化程度好，制備過程簡單、，尤其是該設備以及工藝易放大，故在工業化生產中有較好的應用前景。但此裝置對于一些不適用于高重力反應沉淀的藥物，在制備的過程中會有副產物產生，所以在今后的研究中，可基于此類問題，尋找*的解決辦法。
6 結語
傳統的注射劑生產設備在保證注射劑質量方面顯示出明顯的不足，為了提高注射劑的質量，必須在生產實踐的基礎上不斷改進傳統生產設備，將新技術通過新設備來實現，從而提高注射劑的質量，保證患者的生命安全，提高療效。<陳箐清 呂慧俠 jumah masoud 姜 慧 周建平>
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（作者：陳箐清 呂慧俠 jumah masoud 姜慧 周建平 ）
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